Accutane (Isotretinoina) consegna in Italia

Composizione e forma del prodotto

Capsule – 1 capsula:

Principio attivo: Isotretinoina 16 mg;

Eccipienti: stearoilmacrogliceride [Gelucir 50/13], olio di soia, sorbitan olsato [Span 80], capsula n. 1 [corpo: gelatina, biossido di titanio (E171); copertura: gelatina, biossido di titanio (E171), colorante giallo ossido di ferro (E172), indaco carminio (E132)].

10 o 14 capsule in blister di PVC rivestito con foglio di alluminio. 2, 3, 5, 6, 9 o 10 blister da 10 capsule o 1, 2, 4 o 7 blister da 14 capsule ciascuno sono inseriti in confezioni di cartone con istruzioni per l’uso.

Descrizione della forma di dosaggio

Capsule di gelatina solida n. 1 Corpo bianco, tappo verde. Il contenuto delle capsule è una pasta cerosa di colore arancione.

Azione farmacologica

Un trattamento per l’acne.

Farmacocinetica

Poiché la cinetica dell’isotretinoina e dei suoi metaboliti è lineare, le concentrazioni plasmatiche durante la terapia possono essere previste dai dati ottenuti dopo una singola dose. Questa proprietà del farmaco indica anche che non influisce sull’attività degli enzimi epatici microsomiali coinvolti nel metabolismo dei farmaci.

L’elevata biodisponibilità di Accutane è dovuta all’alta percentuale di isotretinoina disciolta nel prodotto e può aumentare se il prodotto viene assunto con il cibo.

Nei pazienti con acne, le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) in equilibrio dopo la somministrazione a digiuno di 80 mg di isotretinoina sono state di 310 ng/ml (range 188-473 ng/ml) e sono state raggiunte dopo 2-4 ore. La concentrazione plasmatica di isotretinoina è 1,7 volte superiore a quella del sangue, a causa della scarsa penetrazione eritrocitaria dell’isotretinoina. Il legame con le proteine plasmatiche (prevalentemente con l’albumina) è del 99,9%.

Le concentrazioni ematiche di equilibrio (Css) di isotretinoina in pazienti con acne grave trattati con 40 mg due volte al giorno variavano da 120 a 200 ng/ml. Le concentrazioni di 4-oxo-isotretinoina (il metabolita principale) in questi pazienti erano 2,5 volte superiori a quelle dell’isotretinoina.

La concentrazione di isotretinoina nell’epidermide è 2 volte inferiore a quella del siero.

Viene metabolizzata per formare 3 metaboliti biologicamente attivi principali: 4-oxo-isotretinoina (principale), tretinoina (acido trans-retinoico completo) e 4-oxo-retinoina, oltre a metaboliti meno significativi, tra cui anche i glucuronidi. Poiché in vivo l’isotretinoina e la tretinoina si convertono reversibilmente l’una nell’altra, il metabolismo della tretinoina è correlato a quello dell’isotretinoina. Il 20-30% della dose di isotretinoina viene metabolizzata per isomerizzazione. Il ricircolo epatico intestinale può svolgere un ruolo significativo nella farmacocinetica dell’isotretinoina nell’uomo.

Studi in vitro hanno dimostrato che diversi isoenzimi del citocromo P450 sono coinvolti nella conversione dell’isotretinoina in 4-oxo-isotretinoina e tretinoina, senza che una singola isoforma sembri svolgere un ruolo dominante. L’isotretinoina e i suoi metaboliti non hanno effetti significativi sull’attività degli isoenzimi del citocromo P450.

Emivita di eliminazione in fase terminale per l’isotretinoina: 19 ore in media. L’emivita in fase terminale della 4-oxo-isotretinoina è stata in media di 29 ore.

L’isotretinoina viene escreta dai reni e dalla bile in quantità approssimativamente uguali.

Si riferisce ai retinoidi naturali (fisiologici). Le concentrazioni di retinoidi endogeni si riprendono circa 2 settimane dopo la fine del trattamento.

Farmacocinetica in casi clinici speciali

Poiché esistono dati limitati sulla farmacocinetica del farmaco nei pazienti con insufficienza epatica, l’isotretinoina è controindicata in questo gruppo di pazienti.

La compromissione renale da lieve a moderata non influisce sulla farmacocinetica dell’isotretinoina.

Farmacodinamica

L’isotretinoina è lo stereoisomero dell’acido trans-retinoico (tretinoina).

L’esatto meccanismo d’azione dell’isotretinoina non è ancora stato identificato, ma è stato stabilito che il miglioramento del quadro clinico dell’acne grave è associato alla soppressione dell’attività del sebo e alla riduzione istologicamente confermata delle dimensioni del sebo. Il sebo è il substrato principale per la crescita del Propionibacterium acnes, quindi la riduzione della formazione di sebo sopprime la colonizzazione batterica del dotto.

L’Accutane inibisce la proliferazione dei sebociti e agisce sull’acne, ripristinando il normale processo di differenziazione cellulare, stimolando i processi di rigenerazione.

Inoltre, è stato dimostrato l’effetto antinfiammatorio dell’isotretinoina sulla pelle.

Indicazioni per l’uso di Accutane

Acne grave (nodulare, cistica, conglobata, con rischio di cicatrizzazione).

Acne che non risponde ad altre terapie.

Consigliato da

Gravidanza accertata e programmata (possibili effetti teratogeni ed embriotossici), allattamento, insufficienza epatica, ipervitaminosi A, iperlipidemia marcata, terapia concomitante con tetracicline.

Ipersensibilità al prodotto o ai suoi componenti.

L’Accutane non è raccomandato per i bambini di età inferiore ai 12 anni.

Attenzione: diabete mellito, storia di depressione, obesità, disturbi del metabolismo lipidico, alcolismo.

Controindicazioni all’uso di Accutane

Gravidanza accertata e programmata (possibili effetti teratogeni ed embriotossici), allattamento, insufficienza epatica, ipervitaminosi A, iperlipidemia marcata, terapia concomitante con tetracicline.

Ipersensibilità al prodotto o ai suoi componenti.

L’Accutane non è raccomandato per i bambini di età inferiore ai 12 anni.

Attenzione: diabete mellito, storia di depressione, obesità, disturbi del metabolismo lipidico, alcolismo.

Uso di Accutane in gravidanza e nei bambini

La gravidanza è una controindicazione assoluta alla terapia con Accutane.

Se una gravidanza si verifica nonostante le avvertenze durante il trattamento o entro un mese dalla fine del trattamento, vi è un rischio molto elevato che il bambino nasca con gravi malformazioni.

L’isotretinoina è un farmaco con forti effetti teratogeni. Se si verifica una gravidanza mentre una donna assume isotretinoina per via orale (a qualsiasi dose, anche per un breve periodo), esiste un rischio molto elevato che il bambino nasca con malformazioni. Accutane è controindicato nelle donne in età fertile, a meno che la donna non soddisfi tutti i criteri seguenti

• deve avere una forma grave di acne resistente ai trattamenti convenzionali;
• deve comprendere e seguire accuratamente le istruzioni del medico;
• deve essere informata dal medico del rischio di gravidanza durante il trattamento con Accutane e per un mese dopo, e deve essere consigliata con urgenza se si sospetta una gravidanza;
• deve essere avvertita della possibile inefficacia della contraccezione;
• deve confermare di aver compreso la natura delle misure precauzionali;
• la donna deve comprendere la necessità di utilizzare costantemente metodi contraccettivi efficaci per un mese prima, durante e un mese dopo il trattamento con Accutane (vedere paragrafo “Interazione con altri medicinali”); si consiglia di utilizzare contemporaneamente 2 diversi metodi contraccettivi, compresa la contraccezione di barriera;
• deve aver effettuato un test di gravidanza valido e negativo entro 11 giorni prima dell’inizio del trattamento; si raccomanda vivamente di effettuare un test di gravidanza mensile durante il trattamento e 5 settimane dopo la fine dello stesso;
• dovrebbe iniziare il trattamento con Accutane solo il secondo o terzo giorno del successivo ciclo mestruale normale;
• dovrebbe comprendere la necessità di una visita medica obbligatoria ogni mese;
• in caso di ricaduta, la donna deve utilizzare costantemente gli stessi metodi contraccettivi efficaci per un mese prima, durante e un mese dopo il trattamento con Accutane e sottoporsi allo stesso test di gravidanza affidabile;
• deve comprendere appieno la necessità di precauzioni e confermare la propria comprensione e volontà di utilizzare metodi contraccettivi affidabili, come le è stato spiegato dal medico.

L’uso della contraccezione secondo le linee guida di cui sopra durante il trattamento con isotretinoina deve essere raccomandato anche alle donne che non usano abitualmente la contraccezione a causa dell’infertilità (ad eccezione delle pazienti che hanno subito un’isterectomia), dell’amenorrea o che dichiarano di non essere sessualmente attive.

Il medico deve essere sicuro che:

• il paziente ha un’acne grave (noduli cistici, acne conglobata o acne con rischio di cicatrici); acne che non può essere trattata con altre terapie;
• prima dell’inizio del trattamento, durante il trattamento e 5 settimane dopo la fine del trattamento, si ottiene un test di gravidanza valido negativo; le date e i risultati del test di gravidanza devono essere documentati;
• la paziente utilizzi almeno uno, preferibilmente due, metodi contraccettivi efficaci, compreso un metodo di barriera, per un mese prima di iniziare il trattamento con Accutane, durante il trattamento e per un mese dopo la fine del trattamento;
• la paziente è in grado di comprendere e rispettare tutti i requisiti contraccettivi di cui sopra;
• il paziente soddisfa tutte le condizioni di cui sopra.

Test di gravidanza

Secondo la pratica corrente, un test di gravidanza con una sensibilità minima di 25 mU/mL dovrebbe essere eseguito nei primi 3 giorni del ciclo mestruale:

Prima dell’inizio della terapia:

Il risultato e la data del test di gravidanza iniziale devono essere registrati dal medico per escludere una possibile gravidanza prima di utilizzare la contraccezione. Nelle pazienti con mestruazioni irregolari, la tempistica del test di gravidanza dipende dall’attività sessuale e deve essere eseguita 3 settimane dopo un rapporto non protetto. Il medico deve informare la paziente sui metodi contraccettivi.

Il test di gravidanza viene eseguito il giorno della prescrizione di Accutane o 3 giorni prima della visita del medico. L’operatore sanitario deve registrare i risultati del test. Il farmaco può essere prescritto solo a pazienti che hanno ricevuto una contraccezione efficace per almeno 1 mese prima di iniziare la terapia con Accutane.

Durante la terapia:

La paziente deve recarsi dal medico ogni 28 giorni. La necessità di un test di gravidanza mensile è determinata in base alle pratiche locali e tenendo conto dell’attività sessuale e delle precedenti irregolarità mestruali. Se indicato, il test di gravidanza viene eseguito il giorno della visita o 3 giorni prima della visita e i risultati del test devono essere registrati.

Fine della terapia:

Cinque settimane dopo la fine della terapia, si esegue un test per escludere una gravidanza.

La prescrizione di Accutane può essere effettuata solo per 30 giorni per una donna in età fertile; la prosecuzione del trattamento richiede una nuova prescrizione da parte del medico. Si raccomanda di effettuare il test di gravidanza, la prescrizione e la ricezione del farmaco nello stesso giorno.

Se, nonostante le precauzioni adottate, si verifica una gravidanza durante il trattamento con Accutane o entro il mese successivo, esiste un rischio elevato di malformazioni fetali molto gravi.

In caso di gravidanza, Accutane deve essere interrotto. È necessario discutere l’opportunità di proseguire la gravidanza con un medico terapeuta.

Poiché l’isotretinoina è altamente lipofila, è molto probabile che passi nel latte materno. A causa dei possibili effetti collaterali, Accutane non deve essere prescritto alle madri che allattano.

Pazienti maschi:

Le prove esistenti suggeriscono che nelle donne l’esposizione allo sperma e al liquido seminale degli uomini che assumono Accutane non è sufficiente a causare gli effetti teratogeni di Accutane.

Gli uomini dovrebbero escludere gli altri, soprattutto le donne, dall’assunzione del farmaco.

Effetti collaterali di Accutane

La maggior parte degli effetti collaterali è legata alla dose. In genere gli effetti collaterali sono reversibili dopo la modifica della dose o l’interruzione del farmaco, ma alcuni possono persistere anche dopo la sospensione del trattamento.

• Sintomi associati all’ipervitamina A: secchezza della pelle, delle mucose, comprese le labbra (cheilite), delle cavità nasali (emorragia), della laringe e della faringe (raucedine della voce), degli occhi (congiuntivite, annebbiamento reversibile della cornea e intolleranza alle lenti a contatto).

• Pelle e annessi cutanei: desquamazione dei palmi e delle suole, eruzione cutanea, prurito, eritema/dermatite facciale, sudorazione, granuloma piogenico, paronichia, onicodistrofia, aumento della crescita del tessuto di granulazione, assottigliamento permanente dei capelli, perdita reversibile dei capelli, acne fulminante, irsutismo, iperpigmentazione, fotosensibilità, trauma cutaneo lieve. All’inizio del trattamento, possono verificarsi delle riacutizzazioni dell’acne che persistono per diverse settimane.

• Sistema muscoloscheletrico: dolore muscolare con o senza livelli sierici elevati di CPK, dolore articolare, iperostosi, artrite, calcificazione di legamenti e tendini, tendinite.

• Sistema nervoso centrale e mentale: affaticamento eccessivo, cefalea, aumento della pressione intracranica (“pseudotumore cerebrale”: cefalea, nausea, vomito, disturbi visivi, edema ottico), convulsioni, raramente depressione, psicosi, pensieri suicidi.

• Organi sensoriali: xeroftalmia, occasionali disturbi dell’acuità visiva, fotofobia, disturbi dell’adattamento al buio (diminuzione dell’acuità della visione crepuscolare), rari disturbi della visione dei colori (risolti dopo la sospensione del farmaco), cataratta lenticolare, cheratite, blefarite, congiuntivite, irritazione oculare, neurite ottica, edema ottico (come manifestazione dell’ipertensione intracranica); disturbi dell’udito a certe frequenze sonore, difficoltà nell’uso delle lenti a contatto.

• Tratto gastrointestinale: secchezza della mucosa orale, gengive sanguinanti, gengive infiammate, nausea, diarrea, malattie infiammatorie intestinali (colite, ileite), emorragie; pancreatite (soprattutto con concomitante ipertrigliceridemia superiore a 800 mg/dL). Sono stati descritti rari casi di pancreatite fatale. Aumenti transitori e reversibili delle transaminasi epatiche, casi isolati di epatite. In molti di questi casi, le alterazioni rientravano nei limiti della normalità e tornavano ai valori di base durante il trattamento, ma in alcune situazioni è stato necessario ridurre la dose o annullare Accutane.

• Apparato respiratorio: raramente, broncospasmo (più comune nei pazienti con una storia di asma bronchiale).

• Sistema ematico: anemia, riduzione dell’ematocrito, leucopenia, neutropenia, aumento o diminuzione della conta piastrinica, accelerazione della sedimentazione.

• Parametri di laboratorio: ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperuricemia, diminuzione dei livelli di lipoproteine ad alta densità, raramente iperglicemia. Sono stati segnalati casi di diabete mellito di nuova diagnosi durante la somministrazione di Accutane. Singoli casi di aumento dell’attività della CPK sierica sono stati descritti in alcuni pazienti, soprattutto in quelli impegnati in un esercizio fisico intenso.

• Sistema immunitario: infezioni locali o sistemiche causate da patogeni Gram-positivi (Staphylococcus aureus).

• Altri: linfoadenopatia, ematuria, proteinuria, vasculite (granulomatosi di Wegener, vasculite allergica), reazioni di ipersensibilità sistemica, glomerulonefrite.

• Effetti teratogeni ed embriotossici: malformazioni congenite – idro- e microcefalia, sottosviluppo dei nervi cranici, microftalmia, malformazioni del sistema nervoso centrale, ghiandole paratiroidi, malformazioni scheletriche – sottosviluppo delle falangi delle dita, del cranio, delle vertebre cervicali, del femore, delle caviglie, delle ossa dell’avambraccio, Malformazioni fetali – sottosviluppo delle falangi delle dita, del cranio, del femore, delle caviglie, delle ossa dell’avambraccio, del cranio facciale, palatoschisi, padiglioni auricolari bassi, canale uditivo esterno sottosviluppato o assente, ernia cerebrale e spinale, fusioni ossee, aderenze delle dita delle mani e dei piedi, sottosviluppo della ghiandola del timo; morte fetale perinatale, parto prematuro, aborto spontaneo), chiusura prematura delle zone di crescita epifisarie; negli esperimenti sugli animali – feocromocitoma.

Interazione tra farmaci

Gli antibiotici tetraciclici e la GCS riducono l’efficacia.

L’uso concomitante con farmaci che aumentano la fotosensibilità (tra cui sulfamidici, tetracicline, diuretici tiazidici) aumenta il rischio di scottature solari.

L’uso concomitante con altri retinoidi (tra cui acitretina, tretinoina, retinolo, tazarotene, adapalene) aumenta il rischio di ipervitaminosi A.

L’isotretinoina può indebolire l’efficacia dei preparati a base di progesterone, pertanto non deve utilizzare contraccettivi contenenti progesterone a basso dosaggio.

L’uso combinato con cheratolitici topici per il trattamento dell’acne non è raccomandato a causa della possibile maggiore irritazione locale.

Poiché le tetracicline aumentano il rischio di aumento della pressione intracranica, l’uso concomitante con isotretinoina è controindicato.

Dosaggio di Accutane

Per via orale, preferibilmente con un pasto, 1-2 volte al giorno.

L’efficacia terapeutica di Accutane e i suoi effetti collaterali dipendono dalla dose e variano da paziente a paziente. Ciò rende necessario un adattamento individuale della dose durante il trattamento.

La dose iniziale di Accutane è di 0,4 mg/kg/die, in alcuni casi fino a 0,8 mg/kg/die. Nelle forme gravi della malattia o con acne del tronco, può essere necessaria una dose fino a 2 mg/kg/die.

La dose cumulativa ottimale è di 100-120 mg/kg. La remissione completa viene solitamente raggiunta in 16-24 settimane. Se la dose raccomandata non è ben tollerata, il trattamento può essere continuato con una dose inferiore, ma per una durata maggiore.

Nella maggior parte dei pazienti, l’acne scompare completamente dopo un solo trattamento.

In caso di recidiva, può essere somministrato un secondo ciclo di trattamento con la stessa dose giornaliera e cumulativa. Un ciclo ripetuto non dovrebbe essere somministrato prima di 8 settimane dal primo ciclo, poiché il miglioramento potrebbe essere ritardato.

Nell’insufficienza renale cronica grave, la dose iniziale deve essere ridotta a 8 mg/die.

Overdose

In caso di sovradosaggio, possono comparire segni di ipervitaminosi A.

Nelle prime ore dopo il sovradosaggio può essere necessaria una lavanda gastrica.

Precauzioni

Si raccomanda di monitorare la funzionalità epatica e gli enzimi epatici prima del trattamento, 1 mese dopo l’inizio e successivamente ogni 3 mesi o come indicato. Sono stati segnalati aumenti transitori e reversibili delle transaminasi epatiche, nella maggior parte dei casi entro i limiti della norma. Se le transaminasi epatiche superano i livelli normali, la dose deve essere ridotta o il farmaco deve essere ritirato. I livelli di lipidi nel siero devono essere determinati anche a digiuno prima del trattamento, 1 mese dopo l’inizio e poi ogni 3 mesi o come indicato. Le concentrazioni lipidiche di solito si normalizzano dopo la riduzione della dose o la sospensione del farmaco e con l’osservanza della dieta. Gli aumenti clinicamente significativi dei livelli di trigliceridi devono essere monitorati, poiché gli aumenti superiori a 800 mg/dL o 9 mmol/L possono essere accompagnati dallo sviluppo di una pancreatite acuta, probabilmente fatale.

In caso di ipertrigliceridemia persistente o di sintomi di pancreatite, Accutane deve essere interrotto. In rari casi, nei pazienti trattati con Accutane sono stati descritti depressione, sintomi psicotici e, molto raramente, tentativi di suicidio. Sebbene non sia stata stabilita una relazione causale con l’uso del farmaco, occorre prestare particolare cautela nei pazienti con un’anamnesi di depressione e tutti i pazienti devono essere monitorati per la depressione durante il trattamento con il farmaco, rivolgendosi a uno specialista appropriato se necessario. Tuttavia, la sospensione di Accutane potrebbe non portare alla scomparsa dei sintomi e potrebbe essere necessario un ulteriore monitoraggio e trattamento da parte di uno specialista.

In rari casi, all’inizio della terapia si verificano riacutizzazioni dell’acne, che si attenuano entro 7-10 giorni senza dover modificare la dose.

Quando si prescrive il farmaco a qualsiasi paziente, è necessario valutare attentamente il bilancio dei possibili benefici e rischi.

Ai pazienti che ricevono Accutane si raccomanda di utilizzare un unguento o una crema idratante per il corpo o un balsamo per le labbra per ridurre la secchezza della pelle e delle mucose all’inizio della terapia.

Accutane può causare dolori muscolari e articolari, aumento della creatinina fosfochinasi sierica, che può essere accompagnato da una minore tolleranza all’esercizio fisico intenso.

La dermoabrasione chimica profonda e i trattamenti laser devono essere evitati nei pazienti che ricevono Accutane e per 5-6 mesi dopo il completamento del trattamento, a causa della possibilità di un aumento delle cicatrici nelle aree atipiche e della comparsa di iper- e ipopigmentazione. Durante il trattamento con Accutane e per i 6 mesi successivi, la ceretta non deve essere eseguita a causa del rischio di distacco epidermico, cicatrici e dermatiti. Poiché in alcuni pazienti si può verificare una riduzione dell’acuità visiva notturna, che a volte persiste anche dopo la fine della terapia, i pazienti devono essere informati della possibilità di questa condizione e consigliati di prestare attenzione quando guidano di notte. L’acuità visiva deve essere monitorata attentamente. Secchezza congiuntivale, opacità corneale, peggioramento della visione notturna e cheratite scompaiono solitamente dopo la sospensione del farmaco. La secchezza delle mucose oculari può essere trattata con un unguento idratante o con lacrime artificiali. I pazienti con congiuntiva secca devono essere tenuti sotto controllo per evitare una possibile cheratite. I pazienti con disturbi visivi devono essere indirizzati a un oftalmologo e si deve valutare l’opportunità di sospendere l’Accutane. In caso di intolleranza alle lenti a contatto, è necessario utilizzare gli occhiali per tutta la durata della terapia.

L’esposizione all’insolazione solare e alla terapia UV deve essere limitata. Se necessario, è opportuno utilizzare una protezione solare con un valore SPF elevato, pari almeno a 15.

Sono stati segnalati rari casi di ipertensione intracranica benigna (“pseudotumore del cervello”), anche in caso di uso combinato con le tetracicline. In questi pazienti, Accutane deve essere interrotto immediatamente.

Durante la terapia con Accutane possono verificarsi malattie infiammatorie intestinali. Nei pazienti con diarrea emorragica grave, Accutane deve essere interrotto immediatamente.

Sono stati descritti rari casi di reazioni anafilattiche che si sono verificate solo dopo una precedente applicazione esterna di retinoidi. Le reazioni allergiche gravi richiedono la sospensione del farmaco e un attento monitoraggio del paziente.

I pazienti ad alto rischio (con diabete mellito, obesità, alcolismo cronico o disturbi del metabolismo dei grassi) possono richiedere un monitoraggio di laboratorio più frequente dei livelli di glucosio e lipidi durante il trattamento con Accutane. Se il diabete è presente o sospetto, si raccomanda un monitoraggio glicemico più frequente.

Ai pazienti con diabete si consiglia di monitorare più frequentemente la glicemia.

Durante il periodo di trattamento e per i 30 giorni successivi, la raccolta di sangue da potenziali donatori deve essere completamente evitata per eliminare completamente la possibilità che questo sangue venga somministrato a pazienti in gravidanza (alto rischio di effetti teratogeni ed embriotossici).

Effetti sulla capacità di guidare e utilizzare macchinari

Durante il trattamento, occorre prestare attenzione alla guida di veicoli a motore e ad altre attività potenzialmente pericolose che richiedono una maggiore concentrazione e reazioni psicomotorie rapide (quando si assume la prima dose).

Condizioni di conservazione

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nella confezione originale per proteggerla dall’umidità e dalla luce.

Durata di conservazione

3 anni.

Responsabilità

Si prega di notare che queste informazioni sono fornite come indicazione del prodotto. L’aspetto del prodotto può differire dalle foto.

Il produttore del farmaco si riserva il diritto di modificare le istruzioni e/o le caratteristiche del prodotto, l’aspetto dell’imballaggio e il contenuto della confezione senza preavviso.

Si consiglia di consultare un medico prima di utilizzare il farmaco.